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Scream VI knüpft an die Ereignisse des vorherigen Teils an. Die Handlung verspricht: Neue Stadt, neue Regeln: Im neuesten Teil des legendären Horror-Franchise lassen die vier Überlebenden der jüngsten Mordserie des berüchtigten Ghostface-Killers ihre Heimatstadt Woodsboro hinter sich, um in New York ein neues Kapitel aufzuschlagen. Doch zu ihrem Entsetzen gibt es kein Entrinnen vor der Vergangenheit. Ghostface ist fest entschlossen, sich ein besonders blutiges Stück aus dem Big Apple zu schneiden.
In ihre Rollen für Scream VI kehren Hayden Panettiere, Courteney Cox, Melissa Barrera, Jasmin Savoy Brown, Mason Gooding und Jenna Ortega zurück. Neu mit von der Partie sind Jack Champion, Liana Liberato, Devyn Nekoda und Josh Segarra. Erstmalig nicht mit dabei ist Neve Campbell. Die Darstellerin war mit dem Angebot für eine erneute Rückkehr nicht zufrieden und entschied sich daher gegen einen Auftritt. Scream VI wird damit der erste Film der Reihe, in dem Campbells Sidney Prescott nicht zu sehen sein wird.
Matt Bettinelli-Olpin und Tyler Gillett sind wie beim Vorgänger für die Inszenierung verantwortlich, James Vanderbilt und Guy Busick steuerten ebenfalls erneut das Drehbuch bei.